fonte: Correio Braziliense

Em vez de agir sobre os processos inflamatórios, tratamento silencia a expressão de gene abundante em pacientes com doença de Crohn e colite ulcerativa. Abordagem testada em ratos ameniza os sintomas das complicações mais graves

As doenças inflamatórias intestinais (DII) têm como sintomas frequentes dores abdominais, diarreia e, em casos mais graves, sangramento retal. Tradicionalmente, os tratamentos agem para suprimir diretamente a inflamação. No entanto, muitos pacientes encontram pouco alívio ao serem submetidos a essa abordagem. Na busca por intervenções mais eficazes, um grupo de pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Washington, em St. Louis, nos Estados Unidos, identificou um composto que tem outra via de atuação. Em vez de focar nos processos inflamatórios, ele diminui a atividade de um gene ligado à coagulação do sangue. Em testes com ratos, a terapia mostrou-se promissora.

“Nós encontramos um alvo único e que não é uma molécula inflamatória. Ainda assim, o bloqueio reduziu a inflamação e os sinais de doença, pelo menos em camundongos. Se pesquisas adicionais corroborarem nossas descobertas, achamos que esse alvo pode ser útil para um número maior de pacientes”, ressalta, em comunicado,  Thaddeus S. Stappenbeck, pesquisador do Laboratório de Medicina Genômica da universidade americana e autor sênior do estudo, divulgado na edição desta semana da revista Science Translational Medicine.

As DII mais comuns são a doença de Crohn e a colite ulcerativa — ambas caracterizadas por inflamação fora de controle, mas em diferentes partes do trato gastrointestinal. Geralmente, os pacientes são tratados com drogas como os corticosteroides. Quando os anti-inflamatórios não funcionam, os médicos partem para remédios mais potentes, como os inibidores do TNF, que neutralizam o excesso de fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa), provocado pela doença. Apesar de eficaz, essa segunda intervenção aumenta os riscos de surgimento de câncer e infecção.

A equipe americana percebeu que aspectos negligenciados das DII poderiam ser uma fonte rica de novos alvos de droga e apostou em uma análise genética da doença. Em busca de genes ligados à complicação, mas em vias que não fossem inflamatórias, eles analisaram 1.800 biópsias intestinais de 14 conjuntos de dados das DII. As biópsias, de amostras populacionais diversificadas, consideravam voluntários saudáveis, partes retiradas de áreas inflamadas e não afetadas do intestino, além de pacientes em quadros leves, moderados e graves das doenças.

Os investigadores identificaram um grupo de genes relacionados à coagulação sanguínea e ativado nas DII. A constatação se encaixa com resultados de estudos de longa duração que mostram que pessoas com doença de Crohn e colite ulcerativa são duas a três vezes mais propensas que a população em geral a desenvolverem problemas com coágulos sanguíneo, principalmente quando estão passando por uma crise. Uma análise mais refinada da amostra levou a equipe ao gene SERPINE-1 — ele e sua proteína foram encontrados em altos níveis em partes inflamadas do intestino dos pacientes e estão relacionados à coagulação sanguínea.

Intervenção

O segundo passo do estudo foi se certificar do papel do gene e de sua proteína na inflamação intestinal. Um grupo de roedores recebeu uma substância química capaz de induzir inflamação intestinal semelhante às DII. Outro, um produto químico inofensivo. As primeiras cobaias perderam peso, apresentaram lesões no intestino, células e proteínas inflamatórias, além de uma quantidade seis vezes maior do gene SERPINE-1.

Ao bloquear a atividade do gene com uma pequena molécula de fármaco, o composto MDI-2268, os sintomas foram reduzidos, assim como a inflamação, os danos na mucosa e a expressão da proteína do gene. Os ratos também ganharam peso, quando comparados às cobaias que receberam placebo  O composto foi desenvolvido por Daniel A. Lawrence, da Universidade de Michigan.

Segundo Stappenbeck, os resultados abrem novas opções terapêuticas para pacientes cuja a doença inflamatória intestinal não pode ser controlada de forma eficaz com os tratamentos atuais.

“O que é mais empolgante aqui é que o SERPINE-1 e sua proteína parecem ser mais altamente expressos em pessoas com a doença mais grave do que naquelas que não respondem aos imunobiológicos”, explica. “Ninguém nunca pensou em segmentar algo assim. Mas aqui encontramos algo que pode ajudar muitas pessoas com DII, especialmente aquelas que não estão se beneficiando das terapias atuais.”

‘O bloqueio reduziu a inflamação e os sinais de doença (…) Se pesquisas adicionais corroborarem nossas descobertas, achamos que esse alvo pode ser útil para um número maior de pacientes”

Thaddeus S. Stappenbeck, pesquisador da Universidade de Washington e autor sênior do estudo.