fonte: Folha de SP<\/p>\n
Estudo feito na Universidade de S\u00e3o Paulo (USP) pode ajudar a entender por que o \u00edndice de\u00a0mortalidade\u00a0pela\u00a0Covid-19\u00a0\u00e9 maior entre pessoas que sofrem com problemas cr\u00f4nicos de sa\u00fade, como hipertens\u00e3o, diabetes ou doen\u00e7a pulmonar obstrutiva cr\u00f4nica (DPOC).<\/p>\n
Segundo as conclus\u00f5es, divulgadas na plataforma medRxiv, altera\u00e7\u00f5es no metabolismo causadas por essas doen\u00e7as podem desencadear uma s\u00e9rie de eventos bioqu\u00edmicos que levam a um aumento na express\u00e3o do gene ACE-2, respons\u00e1vel por codificar uma prote\u00edna \u00e0 qual o v\u00edrus se conecta para infectar as c\u00e9lulas pulmonares.<\/p>\n
\u201cNossa hip\u00f3tese \u00e9 que o aumento na express\u00e3o de ACE-2 e de outros genes facilitadores da infec\u00e7\u00e3o \u2014entre eles TMPRSS2 e FURIN\u2014 faz com que esses pacientes tenham uma quantidade maior de c\u00e9lulas afetadas pelo v\u00edrus Sars-CoV-2 e, consequentemente, um quadro mais severo da doen\u00e7a. Mas \u00e9 algo que ainda precisa ser confirmado por estudos experimentais\u201d, afirma Helder Nakaya, professor da Faculdade de Ci\u00eancias Farmac\u00eauticas (FCF-USP) e coordenador da pesquisa, apoiada pela Fapesp.<\/p>\n
Os achados, segundo o pesquisador, podem ajudar na identifica\u00e7\u00e3o de alvos moleculares para um futuro desenvolvimento de f\u00e1rmacos.<\/p>\n
Como explica Nakaya, o gene ACE-2 (ECA-2 em portugu\u00eas) expressa o RNA mensageiro que orienta a produ\u00e7\u00e3o da enzima conversora de angiotensina 2 \u2014mol\u00e9cula que integra o chamado sistema renina-angiotensina-aldosterona, respons\u00e1vel pelo controle da press\u00e3o arterial.<\/p>\n
\u201cDepois do surto de Sars [s\u00edndrome respirat\u00f3ria aguda grave] em 2003, cientistas descobriram que o gene ACE-2 era crucial para a entrada do v\u00edrus [Sars-CoV] nas c\u00e9lulas humanas. Agora, o mesmo foi observado em rela\u00e7\u00e3o ao novo coronav\u00edrus. Por esse motivo, decidimos investigar se sua express\u00e3o estava alterada em portadores de doen\u00e7as cr\u00f4nicas\u201d, conta o pesquisador, que tamb\u00e9m integra a equipe do Centro de Pesquisa em Doen\u00e7as Inflamat\u00f3rias (CRID), um Centro de Pesquisa, Inova\u00e7\u00e3o e Difus\u00e3o (CEPID) da Fapesp na Faculdade de Medicina de Ribeir\u00e3o Preto (FMRP-USP).<\/p>\n
O primeiro passo da investiga\u00e7\u00e3o foi buscar na base de dados da Medline \u2014que abrange quase 5 mil revistas publicadas em mais de 70 pa\u00edses e \u00e9 mantida pela Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos\u2014 todos os artigos cient\u00edficos relacionados \u00e0s doen\u00e7as consideradas de interesse pelo grupo, entre elas\u00a0hipertens\u00e3o, diabetes, doen\u00e7as cardiovasculares,\u00a0<\/a>DPOC<\/a>, c\u00e2ncer de pulm\u00e3o, insufici\u00eancia renal cr\u00f4nica, doen\u00e7as autoimune, fibrose pulmonar, asma e hipertens\u00e3o pulmonar.<\/p>\n \u201cIdentificamos 8,7 mil artigos e, como seria invi\u00e1vel ler todos eles, usamos uma ferramenta de minera\u00e7\u00e3o de texto para filtrar apenas os que continham informa\u00e7\u00f5es sobre os genes envolvidos nessas doen\u00e7as. Chegamos a um conjunto de genes entre os quais estava ACE-2\u201d, diz Nakaya \u00e0 Ag\u00eancia Fapesp.<\/p>\n Em seguida, os pesquisadores reanalisaram dados transcrit\u00f4micos (relativos ao n\u00edvel de RNA expresso pelos mais de 25 mil genes humanos) em mais de 700 amostras de pulm\u00e3o dispon\u00edveis em reposit\u00f3rios p\u00fablicos, como o Gene Expression Omnibus (GEO).<\/p>\n \u201cS\u00e3o dados de livre acesso coletados em estudos anteriores. O que fizemos foi comparar o perfil de express\u00e3o g\u00eanica de portadores de doen\u00e7as cr\u00f4nicas que afetam o pulm\u00e3o com o de pessoas saud\u00e1veis, que serviram como controle. Comparamos, inclusive, o perfil de fumantes e de n\u00e3o fumantes\u201d, explica Nakaya. \u201cA ideia foi olhar o pulm\u00e3o de pessoas que n\u00e3o estavam infectadas pelo novo coronav\u00edrus, mas que tinham doen\u00e7as que as tornavam mais suscet\u00edveis a manifesta\u00e7\u00f5es severas de Covid-19 para tentar entender o que havia de diferente.\u201d<\/p>\n De acordo com Nakaya, a meta-an\u00e1lise revelou que a express\u00e3o de ACE-2 estava, de fato, significativamente aumentada nas doen\u00e7as.<\/p>\n O passo seguinte foi descobrir quais outros genes possu\u00edam perfis de express\u00e3o similares ou inversos ao de ACE-2.<\/p>\n \u201cEsse tipo de an\u00e1lise de correla\u00e7\u00e3o ajuda a orientar as hip\u00f3teses, embora n\u00e3o permita estabelecer uma rela\u00e7\u00e3o de causalidade. Assim, em vez de olhar para 500 genes, podemos nos concentrar em oito cuja express\u00e3o est\u00e1 correlacionada com aquele de interesse e, no futuro, fazer experimentos para descobrir o que acontece quando s\u00e3o inibidos ou estimulados\u201d, explica Nakaya.<\/p>\n O grupo ent\u00e3o percebeu que nas amostras com express\u00e3o aumentada de ACE-2 tamb\u00e9m estavam mais expressas algumas enzimas capazes de modificar o funcionamento de prote\u00ednas conhecidas como histonas, que ficam no n\u00facleo das c\u00e9lulas \u2014ligadas ao DNA\u2014 e ajudam a regular a express\u00e3o g\u00eanica. No jarg\u00e3o cient\u00edfico, esse fen\u00f4meno bioqu\u00edmico \u00e9 conhecido como modifica\u00e7\u00e3o epigen\u00e9tica (quando ocorre mudan\u00e7a no padr\u00e3o de express\u00e3o do gene sem qualquer altera\u00e7\u00e3o no DNA).<\/p>\n \u201cNossos achados sugerem que essas doen\u00e7as cr\u00f4nicas mudam \u2014ainda n\u00e3o se sabe ao certo como\u2014 o programa epigen\u00e9tico do organismo, tornando essas enzimas mais ativas e, consequentemente, aumentando a express\u00e3o de ACE-2 e favorecendo a infec\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas pulmonares pelo Sars-CoV-2\u201d, diz Nakaya.<\/p>\n A descoberta, segundo o pesquisador, abre caminho para a busca de compostos capazes de inibir a atividade de algumas dessas enzimas modificadoras de histonas, o que poderia modular a express\u00e3o de ACE-2 e, desse modo, proteger o pulm\u00e3o dos pacientes.<\/p>\n O artigo ACE2 Expression is Increased in the Lungs of Patients with Comorbidities Associated with Severe COVID-19 \u2014ainda em vers\u00e3o pr\u00e9-print (n\u00e3o revisada por pares)\u2014 pode ser lido em:<\/p>\n